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关于我国GMP[1998年修订)中的新概念 |
| 关于我国GMP[1998年修订)中的新概念(供大家参考）
企盼已久的我国药品生产管理规范(1998年修订)[以下简称我国GMP(1998)1已经颁布并于1999年8月1日起施行。此番修订保留了1992年修订版的基本框架，以体现实施工作的延续性；同时增添了附录，作为对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定，有利于实施工作的针对性o这样的编排结构既是我国前阶段推行GAD的经验总结，也是符合与实施GMP有关的生产、管理、监督以及设计、施工等企业、部门广大人员的普遍要当我们学习、贯彻我国cEo(1998)时，不难发现，这次修改不是在上一版基础上作简单的文字增删或调整，而是着重围绕 GMP的宗旨，引入了不少对GAo再认识后萌生的新概念，值得引起关注和深入研讨。
1. 实施主体的多元性
要保证药品质量万无一失，必须既要控制药品生产全过程的内在因素的质量，又要控制药品生产环境、厂房、设施、原料等外界因素的质量，同时也不可忽视药品检验、监督的质量。总之．药品质量是以上诸多因素的综合反映。正因如此，GMP涵盖了这些方面的全部范围。
药品是药厂生产出来的．药品生产企业是GMP当然的实施主体，这是不容置疑的。但是它不应是唯一的实施主体。因为厂房是设计单位设计，施工单位建造的；设备和设施是制造单位制造，安装单位安装的；原料、辅料、包装材料大多是非制药企业供应的。如果为药品生产企业提供设计、施工、设备、原料等单位不了解GMP，不能为药厂提供符合GMP要求的设计、施工、设备、原料等，这些单位留下的种种遗憾，指望药厂在实施中得以弥补，其效果是可想而知的。在很长一段时间里，我国推行 GMP工作进展缓慢，实施质量不高，这也是重要原因之一。推行GMP需要营造实施的大环境．与药品生产和质量管理有关的岂止是药厂，还有许多相关单位和部门也应成为GMP的实施主体。当然．要求这些单位实施的是其自身产品与GMP直接相关的内容。
我国GMP(1998)将1992版第2条"本规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则"修改为"本规范是药品生产和质量管理的基本准则"，强调GMP只是对药品生产全过程的管理，而不限定于对某实施主体的管理。因此，除药品生产企业，凡与药品生产和质量管理密切相关的主要环节，如设计、施工、制造、供应、检验、储存、监管等也应以GMP为基本准则，这些单位和部门同样是GMP的实施主体。
对药品生产企业实行GhD认证制度是必要的、有效的。同样，对以药品生产企业为主要服务对象、与实施GMP密切相关的部门和单位，能否按GMP要求提供它们的产品和服务进行检查、评审和确认也是十分必要的。有条件的也应对它们的产品和服务进行GMP认证。
从事药品生产和管理检查、监督、认证的单位和部门，肩负药品生产全过程的监管并确认是否符合GMP的职责。因此．必须率先自行确认，对参与工作的人员进行培训、考核并持证上岗。就实施工作而言，这也是一种认证。要改变以往有些人无师自"通"、擅发指令、"我说了算"的长官意志做法，避免将实施工作引入误区。
GMP实施主体由单一性向多元化发展，为实施创造了良好的大环境。充分发挥社会配套作用，体现国家整体科技水平的提高，对GMP实施无疑是一种进步。
2. 基本准则演变的阶段性
GMP作为药品生产和质量管理的基本准则是永恒的。然而，基本准则中的内容不应是一成不变的。它的变化将随着人们对药品质量的要求、科学技术对药品质量控制的水平以及药品发展的需要而变化。美国把GMP称为Current GMP，即CGMP(现行的GMP)，正是阶段性演变的体现。
无论是国内还是国外的GMP，从确立到现今都发生了很大的变化。我国GMP从1982年在医药行业试行，1985年国家医药局发布，1988年国家颁布，1992年修订到1998年修订，同样经历了几个发展阶段，内容不断完善．客观地反映了我国GMP的发展轨迹。这样的发展缩小了我国与国际制药业的差距，使 GMP真正成为药品生产和质量管理的国际准则。
当然，现行GMP的确立必须以现阶段药品生产和质量管理要求相匹配。以这些要求为基本准则，则应理解是药品生产和质量管理的最低要求，舍此不能确保药品质量的万无一失；同样、一味较高基本要求以示严格，或用"高比低好"的做法以示水平．都有悖于GMP宗旨。
只有把基本准则定位在必须达到的最低要求上，把GMP认证证书比作为企业进入市场的通行证，成为药品生产企业许可证的先决条件，才不至于把GMP证书当作是企业荣誉证书，允许未取得GMP证书的企业与已取得证书的企业长期合法地共存。
要准确、合理地把握住药品生产和质量管理的最低要求并非容易，这也是G10需要不断修订的原因之一。我国GMP (1998)把药品生产和质量管理的通用性要求列入正文．把各类药品的特殊性要求列入附录，明确了适用范围，防止产生歧义，有利于实施。同时，对生产环境的空气洁净度、温度、湿度、照度等主要参数的控制要求，按药品特点作了较大调整。这些总体要求的下调，不应理解是为了片面照顾企业希望低标准过关和减轻企业负担的愿望而不惜放松了GAD的基本原则。删减一些不属最低要求的条款是符合GMP宗旨的。总不能让原料药不分是否有无菌要求一律按制剂的空气洁净度控制；总不能将辅助区的温度、湿度、照度控制得与主要操作区一样：总不能一谈GMP改造就在更衣室、洗衣房、缓冲间、走廊的设置上争论不休。基本准则演变的阶段性，标志着我国GMP与国际上一样正向着深度和广度发展，这也是必然的趋势。
3. 实施技术的适用性
基本准则确定之后．如何实施是人们普遍关心的事情。一般来说，GMP只就基本准则范畴提出原则要求，它并不同时提出或指定应采取的措施。这些属于"实施指南"的内容不 应，或者至少是不宜列入GAo中。不得不出现时，这样的措施不能等同于原则要求，更不能作为法定的方法去实施．或者当作GMP内容去检查。
对于GMP的原则要求，应看成是指令性的，必须不折不扣地执行；而对于GMP的实施措施，则可认为是指导性的，要因地制宜地采用。
为达到同样要求、标准、目的而采取的措施可以是多种多样的。它可以随着科技水平、经济实力、质量成本、人员素质等因素而变化；所采取的措施要根据企业情况，结合诸多因素，寻找适合自身的运用技术，这才是积极的实施方法。
比如，GMP有"生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整"的要求，而对如何实施并不作具体规定。最常用的方法是手工记录。由于人为因素，看似简单的记录往往却难以达到上述要求。为此，有的企业增设计算机系统采用电脑记录，取得了满意的效果；而有的企业大力培训员工，增强敬业意识，也达到了同样的效果。他们都因地制宜地找到了适合自身的适用技术。就实施效果而言，电脑或手工记录都是适用技术，决不能因为电脑记录的出现而把手工记录列为不符合GMP。无论用电脑还是手工，当它们的记录不能做到"及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整"时，都应判为不合格。鉴定是否符合GMP， 主要取决于效果．而决非它的实施技术。
同样的道理．鉴定洁净室是否达到GMP规定的空气洁净度，应以测试数据为准。检查空气净化系统安装确认(1Q)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)的验证记录和正常运转后洁净室的实测记录，同样要求记录及时、清晰、真实、完整。只有这样才能证实实施效果，确认GMP实施的有效性。大可不必置数据于不顾，热衷于检查过滤器的型式、送(回)风口的位置、风管阀件的 材料等本届于专业审查范围的内容．有的甚至要求企业用什么、怎么装，提出的措施简直令人啼笑皆非，不照办就通不过。这种把实施技术模式化、唯一化、唯我化的做法，以实施技术取代基本准则的思维方式，最终只可能把实施工作引入误区。
我国GMP(1998)刻意将实施技术与原则要求作了分离，在必要提示的情况下，也认可为达到同样目的所采取措施的适用性。例如，将1992年版第10条"墙壁与天花板、地面的交界处宜成弧形"改为"墙壁与地面的交界处宜成弧形，或采取其它措施以减少灰尘积聚和便于清洁"。明确除地面圆角外，也允许采用其它措施，只要达到减少积尘和便于清洁的目的。1992版第12条要求"厂房内输送管道及水电、工艺管线应暗装(如设在技术夹层内)"，本意是减少洁净室(但却泛指厂房)的管线，达到整洁、易清洗和维持室内空气洁净度的目的。而事实上管线实行全部暗装是难以做到的，比如从总管接到设备的支管。修改时改为"洁净室(区)内各种管道、灯具、通风口及其它公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。"与其把"暗装"这样的实施方法写入规定．还不如提出原则要求，让设计、安装、使用人员有更多的思考。
4. 评价实施效果的综台性
不知从什么时候开始，我国的GMP实施与硬件改造划了等号，把对一个药品生产企业实施GMP的评价浓缩到了对硬件的验收。于是，生产企业、管理部门、检查部门都把最大的精力花在硬件建设上，甚至到了苛求、无奈的地步。尽管没有人口头上会同意硬件改造可以替代GMP实施，而事实上的默认则更应引起关注和反思。这是极大的误解，必须花大力气纠正。
药品生产需要厂房、设备和设施等条件，GMP则对这些硬件提出了基本要求，这是企业实施GMP的前提。但它决不能与 GMP等量齐观。我国药品生产设施落后，与GMP的硬件要求存在相当差距，这也就是普遍需要改造的原因。但是．改造工作必须因地制宜。要针对企业硬件的薄弱环节，制订改造方案。可以分别采用旧房改建、扩建、拆建或异地新建的方法。不必动机斥巨资新建以求一步到位。从GMP基本准则演变的阶段性分析，一步到位既不可能也不现实。只要满足现阶段的基本要求就是硬件改造的目标。承担改造工作的企业、参与改造的相关单位、监督检查改造工作的部门，如能都以实施GMP为己任，向着同一目标努力、帮促，就可明显加快GMP改造速度，有效降低投入成本。提出GMP的初衷是为了确保药品质量。生产中影响质量的最大隐患是人为差错和交叉污染。可以这样理解．GMP的各项规定，目的在于将人为差错和交叉污染降低到最低程度，防患于未然。分析可能产生人为差错和交叉污染的原因，可以看出有的来自于硬件本身，如设备和设施的结构、材质、性能不符合要求，容易造成人为差错或直接污染药品：而更多的则来自管理，如人员素质、技术规程、管理制度不符合要求，更容易导致人为差错和交叉污染。当然，两者之间没有鸿沟而言，往往是相互渗透、相互影响。
克服硬件上的缺陷，最直接的方法当然是更新改造。但是，有的缺陷通过加强管理同样可以得到弥补，这也是事实。例如单门式灭菌柜，由于灭菌前后的药品出入于同一门，存在着灭菌前后产品混淆的人为差错隐患。如改为双扉式灭菌拒，可以杜绝人为差错，但需要投入资金，改造灭菌室；要是严格GMP管理，增设灭菌指示剂等，同样可以取得满意的效果，也可避免伤筋动骨的改造。再如地面圆角的处理，当厂房改建、新建时．对需要作圆角处理的地面，在施工中统筹解决，确实能起到防止积尘和便于清洁的目的。而在老厂房里机械地装配圆角，反而增加了积尘的机会，舍去这种东施效颦的做法，通过加强清洁卫生管理更为有效。
至于软件上的落后同样令人触目，只是熟视无睹反而不被人们重视，要提倡按GMP要求大力进行软件改造。软件管理不能停留在纸面上，满足于大而全的制度、规定、办法，而执行时却我行我素；由于记录不及时、不清晰、不真实、不完整，造成产品质量无法跟踪，出了事故查不出原因的现象屡禁不止；各级人员未按规定资质考核上岗，又未把培训工作经常化，致使人员素质跟不上GMP要求的情况普遍存在。
硬件上的缺陷和软件上的不足同时存在，已不允许我们在实施上厚此薄彼。任何一流的硬件设施还得依靠具有一定素质的人员．按照规定的要求去实施。即使到了无人操作的先进地步，这些遥控、遥感、电脑程序控制技术，依然离不开入，按规定的操作程序去设计、制造、调试、维修。因此，对企业实施GMP的评审、认定，必须是对软件和硬件的综合评定。
我国GMP(1998)新增"验证"一章，规定了验证的内容、范围、程序、文件要求。强调用数据说话，反对凭感觉行事；"文件"一章将"各项制度和记录"均纳入文件范畴，改变以往重制度轻记录现象，要求把记录当成文件对待；将原"质量管理部门"一章改为"质量管理"，一是与"生产管理"对应，二是使GMP更突出管理的特性；将原"销售记录"一章改为"产品销售与收回"，突出了过程管理．与其它章节标题相对应。
调整后的GMP(1998)，加强了软件管理的力度。各章节的主题，围绕药品生产和质量的全过程管理，使之更为贴切、统一。
GMP(1998)为实施主体提供了包括软件上、硬件上的全面要求，实施时决不能根据自我感觉，自作主张、自挑重点，把实施工作分割得支离破碎，缺乏整体概念。
要全面、确切地理解GMP，不断加深对GMP的再认识。现阶段，要学习、领会我国GMP(1998)并付诸实施，使我国GMP实施水平开创新的里程碑。
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